G216早期是新疆阿勒泰—新疆巴伦台镇的国道，全程857千米，也称旧216国道。

在《国家公路网规划(2013-2030年)》普通国道网路线方案表里，两头延伸为 新疆红山嘴口岸（在阿勒泰地区）——阿勒泰（政府驻地）——库尔勒—轮台县—民丰县—西藏改则县—吉隆口岸。中间部分是新藏公路二线（东线）。库尔勒—民丰县，除了轮台县路线，2017年又尉犁县—且末县 公路（全长330多公里，为第三条南北向的塔里木沙漠公路），形成216国道在塔里木盆地的第二条路线。